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和相关反应机制方面取得系列进展

生机勃勃氧化氮分子和氧分子(O2),是自然界中最重要的两种双原子自由基分子。在生物体内,NO分子是重要的信号分子,在平滑肌血管舒张、神经信号传递、血小板解聚、微生物感染免疫反应等方面,发挥着重要的生理作用。在自然界生物体中广泛存在着双核铁酶,其活性中心含有两个铁位点。双核铁酶不仅能参与O2分子的活化,而且可以活化NO分子。黄素双核铁蛋白就是活化NO的双核铁酶,并使其还原为N2O。人体免疫系统为了对抗微生物和病菌,可以产生具有杀灭微生物和病菌功能的高浓度NO,而作为对抗,致病菌所产生的黄素双核铁蛋白,可催化还原NO,从而导致感染的发生。因此,研究黄素双核铁蛋白催化NO还原反应的机制,对控制微生物感染,具有重要意义。澳门威斯尼人app手机版,

生龙活虎氧化氮分子和氧分子,是大自然中最珍视的二种双原子自由基分子。在海洋生物体内,NO分子是不能贫乏的连续信号分子,在平坦肌血管舒张、神经时域信号传递、血小板解聚、原生生物感染免疫性反应等地点,发挥着举足轻重的生理功能。在天地间生物体中分布存在着双核铁酶,其活性中心含有多个铁位点。双核铁酶不仅可以参加O2成员的活化,何况能够活化NO分子。黄素双核铁蛋白正是活化NO的双核铁酶,并使其还原为N2O。人体免疫性系统为了对抗原生生物和病菌,能够生出负有杀灭原生生物和病菌功用的高浓度NO,而作为对抗,致病菌所产生的黄素双核铁蛋白,可催化还原NO,进而引致感染的发生。因而,钻探黄素双核铁蛋白催化NO还原反应的编写制定,对调整原生生物感染具备主要意义。

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在国家自然科学基金委员会和中科院化学探究所理论总括化学平台项指标支撑下,化学所光化学注重实验室钻探员陈辉团队,在争鸣总括预测双核铁酶活性中间体构造及其影响机制讨论方面获取生龙活虎系列进行。双核铁酶活化O2/NO的活性中间体布局,是揭破其人身自由基小分子活化学工业机械制的钥匙。然则,由于那个弹指态中间体的高活性和不平静,用古板的X-ray单晶衍射方法赢得其组织是可怜不便的。由此,怎么着通过其余情势预测双核铁酶含O2/NO弹指态活性中间体的布局,成为当前制约其O2/NO活化学工业机械制和酶催化反应机制商量的瓶颈难题。在中期工作中,针对那黄金年代难题,陈辉团队进步了组合57Fe穆斯堡尔谱效仿的多规格QM/MM方法,开掘理论测算模拟能够付出中间体的协会消息,并成功接纳于双铁芳胺加氧酶AurF和CmlI
(卡塔尔(قطر‎,以致蓝藻醛去甲酰化加氧酶cADO
(卡塔尔(قطر‎的含氧弹指态活性中间体结构估算和建制切磋中。不过,对于包括NO的双核铁酶须臾态活性中间体,该措施的有效还会有待鲜明。

图1 黄素双核铁蛋白Tm FDP活性中央率先与第二配位层组织

近年,针对黄素双核铁蛋白Tm
FDP,利用多规格QM/MM模拟结合57Fe穆斯堡尔谱模拟,陈辉共青团和少先队第4回揭露了黄素双核铁蛋白中主要性的双亚硝基中间体的第二配位层效应,及其对NO还原的严重性影响,成功消除了世界中多少个至关心重视要的编写制定难题。该专门的学业有多个基本点开采:从双亚硝基中间体出发的N-N直接偶联,是Tm
FDP中NO还原更合理的首先步反应机制; Tm
FDP中酪氨酸残基Tyr197的第二配位层效应,是生机勃勃种对NO还原反应有一定采用性的稳固化功能;NO还原经过中外界电子的流入,并不会对拉长反应速率有帮扶。该工作注明,QM/MM
57Fe穆斯堡尔谱模拟不止对O2活化须臾态中间体结构,并且对NO分子活化弹指态中间体构造,不止对第风流倜傥配位层构造,而且对第二配位层协会,都能交到有用的信息,这为这种理论总计模拟方法在双核铁酶系统中更普及的接受,奠定了底子。相关结果刊登于。

在国家自然科学基金委员会和中国中国科学技术大学学化学所批驳测算化学平台项目标支撑下,中国中国科学技术大学学化学所光化大学根本实验室陈辉商量员共青团和少先队,在舆情测算预测双核铁酶活性中间体布局及其影响机制商讨方面拿到黄金时代连串实行。双核铁酶活化O2/NO的活性中间体结构,是揭示其自由基小分子活化机制的钥匙。然而,由于这些瞬态中间体的高活性和不稳定性,用传统的X-ray单晶衍射方法获取其结构是非常困难的。因此,如何通过其它方法预测双核铁酶含O2/NO瞬态活性中间体的结构,成为当前制约其O2/NO活化机制和酶催化反应机制研究的瓶颈问题。在前期工作中,针对这一难题,陈辉研究员团队发展了结合57Fe穆斯堡尔谱模拟的多尺度QM/MM方法,发现理论计算模拟可以给出中间体的结构信息,并成功运用于双铁芳胺加氧酶AurF和CmlI\ (*J.\ Am.\ Chem.\ Soc.*\ **2017**,\ *139*,\ 13038-13046),以及蓝藻醛去甲酰化加氧酶cADO\ (*J.\ Phys.\ Chem.\ Lett.*\ **2016**,\ *7*,\ 4427-4432)的含氧瞬态活性中间体结构预测和机制研究中。然而,对于含有NO的双核铁酶瞬态活性中间体,该方法的有效性还有待确定。

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前天,针对黄素双核铁蛋白Tm
FDP,利用多规格QM/MM模拟结合57Fe穆斯堡尔谱模拟,陈辉研究员团队首次揭示了黄素双核铁蛋白中关键的双亚硝基中间体的第二配位层效应,及其对NO还原的重要影响,成功解决了领域中两个重要的机制难题。该工作有三个重要发现:从双亚硝基中间体出发的N-N直接偶联,是TmFDP中NO还原更合理的第一步反应机制;\ Tm\ FDP中酪氨酸残基Tyr197的第二配位层效应,是一种对NO还原反应有特定选择性的稳定化作用;NO还原过程中外部电子的注入,并不会对提高反应速率有帮助。该工作表明,QM/MM\ 57Fe穆斯堡尔谱模拟不仅对O2活化瞬态中间体结构,而且对NO分子活化瞬态中间体结构,不仅对第一配位层结构,而且对第二配位层结构,都能给出有用的信息,这为这种理论计算模拟方法在双核铁酶体系中更广泛的应用,奠定了基础。相关结果发表于*Angew.\ Chem.\ Int.\ Ed.*\ **2019**,\ *58*,\ 3795-3799。

图1 黄素双核铁蛋白Tm FDP活性宗旨率先与第二配位层布局

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图2 理论估测计算预测获得的双核铁蛋白Tm
FDP含NO活性中间体构造、第二配位层效应、及其NO还原反应机制

图2 理论测算预测获得的双核铁蛋白Tm
FDP含NO活性中间体布局、第二配位层效应及其NO还原反应机制

光化大学首要实验室

2019年3月25日

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